Este episódio trata de um estudo de 2019 que mostrou que oligonucleotídeos antisense (ASOs) sequência-específicos dirigidos ao mRNA da proteína priônica (PrP), aplicados em dose única intracerebroventricular, reduzem a PrP no sistema nervoso central, retardam a neuropatologia e prolongam de forma marcante a sobrevida de camundongos selvagens infectados por príon — tanto no uso profilático quanto perto do início dos sintomas.
0:00Bem-vindo ao Base ByBase, o papercast que leva genômica até você, onde quer que esteja. Obrigado por ouvir e não esqueça de seguir e avaliar o programa no seu aplicativo de podcast.mhm. Este é o segundo de dois episódios dedicados ao Lito Souza, o comunicador de aviação por trás do canal Aviões e músicas, que tornou público em agosto de 2026, o diagnóstico de doença de Kreutzfelt Jacob. No episódio anterior, a gente olhou para uma abordagem de silenciamento genético que está entrando agora no primeiro test em humanos . Hoje a gente volta ao estudo que abriu esse campo inteiro, o experimento que mostrou pela primeira vez em animais vivos que reduzia a
0:39proteína priônica depois que os sintomas já começaram, ainda pode mudar o curso da doença. E esse é um ponto tão crítico pra gente começar, né? Porque assim, quando você trabalha com neurologia , tem meio que esse dogma histórico, sabe? Sim, de que passou de um ponto já era.
0:57Exato, tem um ponto de não retorno. É, eu sempre penso nisso como tipo um prédio em chamas, sabe? Se o fogo começou ontem, você até tenta apagar, joga uma água lá. Mas se as vigas principais já estão derretendo e os andares estão desabando, a sensação é que, bom, a porta fechou. É verdade. Qualquer intervenção a partir desse desse nível de dano estrutural profundo numa rede de bilhões de neurônios seria tarde demais, né?
1:25É e a lógica clínica por trás desse pessimismo é muito contundente. Quando a gente vê os sintomas de uma demência rapidamente progressiva na clínica , a gente não tá olhando pro começo do problema. Não já já tá no final. Exato a gente tá olhando pro estágio final de um processo longo que muitas vezes é silencioso, né? De morte celular em massa. Então tentar intervir no meio dessa tempestade sempre pareceu fútil para a maioria dos pesquisadores. É tipo chover no molhado só que no pior sentido possível.
2:00É, bem isso. A pergunta biológica que a gente vai explorar nesse nosso mergulho de hoje não é sobre prevenir que o fogo comece, é sobre algo muito mais audacioso. Tá. É tipo, e se a gente mudar a química do ambiente no meio do incêndio?
2:17Sabe, o tecido já tá derretendo, mas será que realmente é tarde demais para alterar o curso do que sobrou. Nossa, e pra você mudar um paradigma desse tamanho né desafiar o que a gente achava que sabia sobre neurodegeneração, você não faz isso com palpite. Não, com certeza não. Você precisa de um trabalho irrefutável.
2:36Então, de onde surgiu essa base? Quem trouxe isso pra mesa? Bom, o marco zero dessa virada está num artigo de 2019 , que foi publicado na JCI Insight. O nome é Antissense, Oligonucleotides Exten Survival of Pum Infected.. E o que dá um peso absurdo pra estra galho é a união de forças por trás dele . A gente tá falando de uma colaboração gigantesca, sabe? Vários grupos de peso. Isso. De um lado você tem um laboratório de Rocky Mountain, liderado pelo Byron Cogy, que é tipo uma das maiores autoridades do mundo na biologia básica dos Prionss. Os caras que realmente entendem do mecanismo ali. Exatamente. E do outro lado, a equipe do Broady Institute, encabeçada pela
3:23Sonia Valab e o Eric Minle , e eles trazem não só o rigor genômico, mas uma urgência pessoal muito forte. Ah sim, porque pra quem não sabe a Sônia tem a mutação genética pra doença né? Exato. Eles entraram na ciência justamente por causa disso. Viraram defensores os pacientes, pesquisadores e aí fechando esse triângulo, tem os cientistas da Ionice Pharmaciuticles.
3:49Que são os responsáveis pela parte química da coisa toda, né? Isso, eles que dominam a química complexa para criar droga de fato. É o tipo de alinhamento que a gente quase nunca vê acontecer tão rápido. A gente não tá dissecando aqui um artigo qualquer que gerou um parágrafo novo num livro de faculdade . Essa é a rocha inteira. É a Fundação inteira. Sim, a fundação científica sobre a qual todos esses ensaios clínicos de silenciamento genético de hoje foram erguidos. É um mapa original. Com certeza, sem esse trabalho específico de 2019, os testes em humanos que a gente está vendo hoje simplesmente não teriam um aval ético
4:25para existir. Não teriam nem saído do papel. Não, eles precisavam provar, no modelo mais extremo e letal possível, que essa ideia de desligar o gene não era só uma teoria bonita, mas que funcionava num bicho vivo. Tá, então vamos olhar pra mecânica nisso. Como que eles tentaram desligar esse gene? O título do artigo fala em oligonucleotídeos anticense, os asos, né? Isso, os asos.
4:48Mas pra quem tá ouvindo a gente e tá tentando imaginar isso fisicamente, o que que é um aço dentro do cérebro? Tá, imagina o nosso material algético, o DNA, como se fosse o grande cofre da Biblioteca Central, onde ficam as receitas originais. As plantas do prédio. Exato. Quando o corpo quer fabricar uma proteína, ele não tira a receita original do cofre. Ele faz uma cópia temporária, que é o RNA mensageiro. Tá, até aí tudo bem.
5:21E onde o aço entra? O aço entra bem aí . Ele é uma fita simples de material genético, bem curtinha, tipo de 17 a 20 bases de comprimento, construída sinteticamente. Ah então ele é super pequeno. Muito pequeno. E esse tamanho não é aleatório.
5:37É o comprimento exato para ele funcionar como uma busca ultra específica . Ele é o espelho reverso de um pedaço exclusivo do RNA mensageiro da proteína priônica. Como se você digitasse, sei lá uma frase muito específica no Google para achar uma única página no meio de bilhões de resultados. A analogia perfeita, ele navega pela célula até achar essa página e quando o azul se liga a esse RNA alvo, ele forma uma estrutura de fita dupla e aí a mágica acontece. Porque fita dupla de RNA é problema pra célula, né?
6:11Exatamente. A célula tem um sistema de defesa natural, uma enzima chamada RNAZH . A função dela é ficar patrulhando a célula procurando cis híbridos, porque geralmente isso é sinal de invasão de vírus.
6:26Nossa genial. então a célula acha que tá sendo atacada. Isso, quando a RNAH vê o azul grudado no RNA mensageiro, ela age como uma tesoura molecular. Ela corta e destrói aquela receita antes que chegue na fábrica da célula. E o resultado é que a proteína priônica simplesmente deixa de ser produzida. Exato, corta o mal pela raiz. Mas peraí, eu vou fazer o papel de advogado do diabo genômico aqui. Manda.
6:52Porque quem conhece silenciamento de genes inevitavelmente vai lembrar do SRNA, o RNA de interferência , que até ganhou o prêmio Nobel e tudo mais. Sim, clássico. Por que não usar o SRNA? O que que esses asos têm de tão especial para essa missão específica no cérebro? É uma ótima pergunta. O desafio com o SRNA no sistema nervoso central sempre foi geográfico, sabe? De entrega mesmo . O cérebro é uma fortaleza. Tem a barreira mata incerta. Exato. Para colocar o SRNA lá dentro, você geralmente precisa empacotar ele numa nanopartícula lipídica ou usar um vetor viral. E isso é grande, né? É muito grande e eles não se espalham bem. Se você injeta isso no fluido cerebral, eles tendem a ficar meio que concentrados ali perto do local da injeção, não difundem. Tá, e
7:40oo? Os assos desse estudo são diferentes . Eles sofrem umas modificações no esqueleto químico que deixam eles resistentes à degradação.. Então eles podem ser injetados nus, sabe? Sem veículos, sem nanopartícula. Como eles são menores e tão livres, eles têm uma capacidade assustadora de se espalhar pelo líquido cefalraquidiano. Eles penetram mais fundo. Penetram muito fundo, alcançando áreas do cérebro que o SRNA simplesmente não chegava. Ok, a mecânica da tesoura faz sentido, a entrega faz sentido. Mas assim, o genoma humano tem dezenas de milhares de proteínas sendo fabricadas o tempo todo. Mm. Por que mirar especificamente na proteína
8:20piônica normal? Por que não desenhar um aço para atacar direto a proteína mal formada, o prio tóxico que tá causando estrago. Esse é o grande truque para entender essa doença, que é uma patologia muito bizarra, sabe? É, e não é um vírus. Não é um vírus, não é uma bactéria que se multiplica por conta própria . A doença periônica acontece quando a proteína periônica normal que a gente produz naturalmente, a PRP. Que tá lá no nosso cérebro agora. Isso, ela sofre um erro de dobramento estrutural, ela muda de forma e vira o pon tóxico. O problema letal é que esse pon tóxico encosta nas proteínas normais vizinhas e força elas a mudarem de forma também. Uma reação em cadeia. Reação em cadeia de corrupção estrutural. A razão para não mirar só no
9:06prion mal formado é que a doença depende absolutamente da proteína normal para continuar . Sem a proteína saudável para ser corrompida, o peão doente não tem para onde ir. Cara, isso me lembra muito uma tática de controle de incêndio florestal. Como assim? Tipo, você não tenta jogar água na chama mais alta que já tá incontrolável. Você vai uns 100 metros pra frente e corta todas as árvores saudáveis.
9:30Faz uma trincheira, o fogo avança , mas quando chega ali não tem mais lenha pra queimar então ele morre. Exatamente isso. Privar a doença do único combustível dela. Mas, claro, isso levanta uma dúvida gigante. Se a gente precisa dessa lenha, né? Exato. O corpo precisa dessa proteína PRP normal para viver. Pois é, não é porque a evolução não ia manter um gene lá funcionando à toa deve fazer alguma coisa importante. O que a ciência descobriu, e isso é surpreendente , é que a gente pode viver muito bem sem ela, desde os anos 90, criaram camundongos geneticamente modificados para não produzir a PRP. Os modelos nocauteados progenPRNP. Isso. E eles nascem, crescem e vivem super saudáveis. O máximo que viram foi uma alteração
10:17sensória motora bem leve nos nervos periféricos, mas absolutamente nenhuma degeneração no cérebro. Uau, então ela é pro cérebro adulto dispensável. Totalmente dispensável. E essa simetria é muito genial, né? A doença precisa da proteína de forma absoluta para sobreviver, mas o nosso corpo pode abrir mão dela de boa. E tem uma urgência enorme em transformar essa teoria em tratamento , principalmente por causa de quem desenvolve a doença, né? É porque tem as formas genéticas. Tem, onde tem uma mutação hereditária e tem as adquiridas, que são muito raras hoje em dia, mas o dado crítico que o pessoal esquece é que cerca de 85 por cento dos casos em humanos são esporádicos. 85 por
10:59cento 85 por cento. Nossa, ou seja , é literalmente um raio caindo num dia de sol. Não tem histórico familiar, não tem aviso prévio, não tem um teste de rotina cinco anos antes. É aleatório. O próprio Lito Souza relatou justamente como esse diagnóstico despenca do nada na sua vida, a pessoa tá vivendo normal e de repente o relógio começa a correr rápido demais. É o pior cenário de imprevisibilidade. E o que isso significa na prática é que um paciente esporádico não faz ideia de que precisa de um silenciamento preventivo. Ele só descobre quando se ela começa a esquecer palavra, perde o equilíbrio. Exato. O que significa que qualquer tratamento tem que obrigatoriamente funcionar depois que os sintomas já
11:44começaram, e foi isso que esse estudo foi testar. Tá então vamos entrar no laboratório agora. Como é que eles montaram o experimento pra provar que tirar a lenha da fogueira atrasada ia funcionar? Eles precisavam de um modelo implacável usaram camundongos WT, que são animais tipo selvagem, totalmente normais, e injetaram direto no cérebro deles uma cepa de prion chamada RML. Por que essa cepa específica? Porque ela é muito previsível. Quando você infecta o bicho com RML, você sabe o dia exato que a doença espalha, quando os sintomas aparecem e quando ele vai morrer. Ah, um relógio da morte perfeito para testar se o remédio atrasa os ponteiros. Exatamente. E a forma de entregar o
12:28Aço? Porque como você explicou, o cérebro é fechado . Eu lembro de ler sobre uns testes antigos de neurologia onde eles abriam o crânio do camundongo e instalavam umas miniombas de infusão contínua que ficavam pingando o remédio. 24h00 por dia. Isso. Por que eles não usaram isso? Eles optaram por injeções em bolos, né? Que é aquela dose grande de uma vez só nos ventrículos. É, a resposta é a dura realidade de mexer no cérebro. Estudos anteriores com essas bombas contínuas foram um desastre. Sério? Sim, porque o crânio tem uma pressão muito delicada. Tem um corpo estranho lá, um cateter injetando
13:07fluido sem parar causou muita toxicidade . Os camundongos morriam de inflamação ou pressão intracraniana antes mesmo do p matar eles. Nossa. A grande sacada desse artigo de 2019 foi provar que você não precisa da bomba. Se você dá uma injeção em bolos no ventrículo, o aso sobrevive e se espalha sozinho. E convenhamos, clinicamente, isso é muito mais fácil de traduzir pra gente. Muito mais. Ninguém quer um maquinário no crânio. A injeção em bolos é tipo uma punção lombar no hospital, né? Você toma a injeção no líor e vai embora pra casa e o remédio sobe pro cérebro. Exatamente. O salto clínico foi gigante aí. Bom, com a entrega resolvida, eles dividiram os camundongos. Teve o braço
13:48profilático, onde trataram os animais antes ou logo depois da infecção. Tá preventivo. Isso e o braço de tratamento tardio, que é o que importa. Nesse grupo, eles deixaram a doença correr solta e só injetaram o aço 120 dias depois da infecção. 120 dias. Traduz isso pra biologia. O que que tá acontecendo dentro da cabeça desse camundongo no dia 119? É um cenário de pura devastação. A gente vê esponjosose severa, que é literalmente o tecido do cérebro desenvolvendo buracos microscópicos. Parecendo uma esponja. Exato, daí o nome. As células de suporte tipo micóglia e asrócitos estão num estado de hiperativação inflamatória. Os neurônios já estão morrendo de monte e os sintomas físicos tipo tremor e rigidez estão batendo na porta. Cara, eu vou ter que ser cética de novo. A inflamação tá no teto, o cérebro tem buracos, injetar um RNA sintético nessa hora me parece tipo tentar parar um trem desgovernado amarrando um barbante no trilho. Quais foram os resultados
14:54reais? Bom, no braço profilático que era mais fácil, a sobrevida aumentou de 61 a 98 por cento. Uau, praticamente dobrou a vida do bicho. Sucesso total. Mas o dado que realmente chocou todo mundo foi o do braço tardio, o seu trem desgovernado, uma única injeção, perto do início dos sinais clínicos estendeu a sobrevida em 55 por cento.
15:19Mentira. Foram 87 dias a mais de vida pros camundongos. Tá, mas o que são 87 dias na vida de um roedor ? Porque se você falar isso pra um humano, parece muito pouco. Final de uma doença fatal é o equivalente a dar anos de vida para um humano.
15:36Caramba. E eles ficaram tipo vegetando a qualidade de vida foi boa. Não, não foi vegetativo. A progressão dos sintomas deu uma achatada . Eles triplicaram a duração da fase clínica de forma muito mais branda. Literalmente pararam de jogar lenha e a casa parou de queimar na mesma velocidade. Exato. Mas eu aposto que no meio acadêmico alguém levantou a mão para dizer, mas como você tem certeza que o Azo ativou a tal da enzima tesoura? Vai que essa fita de RNA só grudou fisicamente nos primons, sabe?
16:07Fez uma rede de pesca ali e neutralizou eles. Com certeza . A equipe já esperava essa crítica que a gente chama de efeito apittamamérico. Aptamérico. Que é quando o remédio funciona só por bloqueio físico. Para provar que não era isso, eles usaram um asontrole.
16:24Ele tinha a mesma química , era resistente, foi injetada do mesmo jeito, mas a ordem das letras não era a receita da proteína priônica. A senha tava errada. A senha tava errada. Se fosse só uma rede de pesca, esse controle também ia atrasar a doença, mas o resultado foi benefício zero.
16:43Os animais do controle morreram na mesma velocidade do sem tratamento nenhum. Genial. Isso prova por A mais B o mecanismo de ação. Prova de forma inequívoca, só funcionou porque reduziu a PRP normal. Bom, a gente ouve esses números, essa biologia elegante toda e a empolgação vem na hora. Mas eu preciso puxar o freio de mão da realidade aqui com muita força. Claro. A gente tá falando de uma doença brutal e as palavras importam.
17:13A gente tem que deixar muito claro pra quem tá ouvindo. Nós acabamos de descrever resultados em camundongos , não em humanos. Fundamental lembrar disso. E, talvez o mais importante, estender a sobrevida não é o mesmo que curar a doença e muito menos reverter o dano. Os neurônios que já morreram não vão ressuscitar porque seu cortou a lenha, né? É um aviso crucial, a gente tá falando de interromper a progressão . Não tem regeneração do tecido com essa abordagem. Mas assim, o freio que eles viram nos roedores foi tão convincente que pavimentou o caminho pros humanos. Tem uma linha direta desse artigo pra droga de hoje, né? Direta. Foi esse exato estudo que levou até o Ione 717. Que é o medicamento antissense da ies que
17:57tá agora no ensaio profile certo. Isso mesmo, esse ensaio foi reaberto agora em 2026. , com uma corte adicional de dose. Os testes em humanos estão acontecendo justamente porque o risco valeu a pena nesses camundongos. Mas a gente também precisa separar a esperança da evidência, né?
18:15Muito. O próprio Fia hoje foca primariamente em segurança . Avaliar se o cérebro humano tolera drogas e uma toxicidade absurda. E segurança não estabelece eficácia clínica. É, nenhum medicamento redutor de PRP até hoje demonstrou de forma provada ajudar pacientes humanos, infelizmente. Nenhum. O salto de um modelo murino de 120 dias para um cérebro humano doente é gigante e cheio de buracos. O que nos leva até pro lado meio sombrio dos resultados desse próprio artigo que a gente está analisando . Nem tudo foi vitória no braço tardio. O que que aconteceu com alguns dos animais aos 120 dias? A fragilidade do cérebro ficou muito óbvia. Alguns camundongos que receberam aço controle e até uns que receberam um dos compostos ativos, o aço dois, tiveram um declínio súbito. Morreram logo depois da injeção. Muito rapidamente, o cérebro dele estava no limite absoluto, com a
19:09neuroinflamação tão alta, as barreiras de proteção falham. Então só a flutuação do fluido, tipo, empurrar o líquido lá dentro já dá problema. Isso, qualquer pressão ou flutuação química vira um choque tóxico, o que seria inofensivo num cérebro saudável vira fatal no dia 120. Meu Deus, isso martela muito na nossa cabeça a necessidade de achar aqueles 85 por cento de pacientes esporádicos o mais cedo possível. Se a gente não pode esperar o cérebro viral uma esponja frágil, como que a gente acha o incêndio antes da fumaça? Hoje, a nossa melhor arma para isso é o teste do líquido céfaloraquidiano , o RT Kick. Esse é aquele teste de amplificação, né? Isso, ele pega o líquor do paciente, adiciona a proteína periônica normal num tubo de ensaio e agita. Se tiver uma única semente minúscula de pontóxico lá, o teste acelera o processo e dá um sinal fluorescente. Dá pra ver o que a ressonância não vê ainda. Exato. Diagnóstico precoce é a única forma de comprar o tempo que essa terapia exige. Nossa, bom, destilando todo esse maquinário de ciência, biologia, ensaios, qual é a grande mensagem que esse trabalho de 2019 deixou pra gente? A mensagem central é que a janela
20:27terapêutica depois do início dos sintomas é muito, muito estreita. O cérebro fica assustadoramente frágil , mas essa porta pode não estar completamente fechada.m. Reduzir a proteína alvo mesmo numa fase avançada foi o único mecanismo que alterou a trajetória sombria da doença. A gente fecha esta dupla de episódios onde começou com o Lito Souza. Aos pesquisadores e patrocinadores que conduzem ensaios em doença priônica na Iones, no Brot Institute e nos centros que colaboram com eles . Existe um paciente no Brasil em lista de espera e uma comunidade acompanhando o trabalho de vocês com atenção real. A gente sabe que a entrada e ensaio clínico é decidida por critérios de protocolo e julgamento clínico não por apelo público e não está pedindo que ninguém abra a mão disso. A gente pede que o acesso fora dos Estados Unidos seja mantido no radar conforme esses programas se expandem porque doença priônica não respeita fronteiras e a busca por tratamento também não deveria. E para quem está ouvindo, a CJD Foundation apoia pacientes e famílias no mundo todo e os ensaios discutidos nestes dois episódios estão registrados publicamente no
21:37clinical Trials.gov. L obrigada. Esta dupla de episódios é pra você. Com certeza. É, só pra deixar um último pensamento pra quem tá ouvindo. Se você prova que retirar a proteína normal paralisa uma doença de espalhamento priônico , será que essa mesma tática de silenciamento genético não poderia ser a chave para desarmar gigantes como Alzheimer, onde proteínas como a tal e a betameloide também se espalham como um incêndio no cérebro? É algo profundo pra gente acompanhar de perto. Até a próxima
