Descoberta e desenvolvimento pré-clínico de siRNAs divalentes dirigidos ao PRNP, com a escolha do 2439-s4 como candidato potente e duradouro para reduzir a PrP humana, já com IND liberado pela FDA.
0:00Bem-vindo ao B Bybase, o papercast que leva genômica até você onde quer que esteja. Obrigado por ouvir e não esqueça de seguir e avaliar o programa no seu aplicativo de podcast.hm. O episódio de hoje é especial e é dedicado ao Lito Souza. Se você acompanha a aviação no Brasil, você conhece o canal dele, aviões e músicas . Em agosto de 2026, o Lito tornou público que havia sido diagnosticado com a doença de Kitzfeld Jacob, uma doença priônica. A comunidade da aviação e a comunidade científica brasileira se mobilizaram. O lito passou a carreira explicando coisas técnicas difíceis de um jeito claro e generoso
0:38para quem não é da área que é, no fundo exatamente o que este programa tenta fazer . Então hoje a gente olha com cuidado e sem exageros para ciência que pessoas como ele estão esperando. Exatamente. Bom, é pra honrar essa busca por clareza que a gente mencionou, eu acho que a gente precisa olhar de frente pra tipo um dos maiores paradoxos da nossa própria biologia, sabe.
1:02Sim, é um problema fascinante. Porque veja bem, quando a gente ouve a palavra doença letal , o nosso instinto imediato é sempre procurar o invasor. A gente pensa no de fora. Exato a gente imagina logo um vírus letal, uma bactéria super resistente, sabe algo que vem de fora pra dentro e e simplesmente quebra as nossas defesas. É o roteiro clássico das infecções, né?
1:30Pois é, só que quando a gente olha pra doença priônica, ela tipo ignora completamente essa regra. Não há infasor. O problema tá sendo gerado dentro de casa , com a proteína que nosso próprio corpo fabrica de propósito.
1:44É, o nome dessa proteína é a proteína priônica celular, ou apenas PRP, como a gente costuma chamar. E o detalhe é que todos nós produzimos essa proteína, né? E na sua forma natural , ela fica ali ancorada de boas na superfície das nossas células nervosas, sem causar nenhum tipo de dano. Fica lá quietinha. Quietinha, o cenário muda de forma drástica quando ocorre um erro físico de dobramento. Quer dizer, imagine que as proteínas elas precisam se dobrar em formatos tridimensionais muito muito específicos pra funcionarem direito, sabe? Tipo um origami, né?
2:24Exatamente perfeito tipo um origami. Se a PRP se dobra errado , ela não apenas se torna tóxica, mas ela adquire uma característica que é bom, aterrorizante. Ela ela encosta nas proteínas normais vizinhas e as forças se dobrarem errado também. Nossa!
2:41É uma reação em cadeia celular. Caramba, é quase como tipo um efeito zumbi microscópico, né? Exatamente. Uma proteína corrompida vai lá e transforma as saudáveis ao redor dela em novas corruptoras. E aí, lendo as fontes dessa nossa análise profunda de hoje, eu me deparei com uma lógica terapêutica que, olha, de tão brutal, chega a ser elegante. É uma mudança de paradigma. Sim, porque a lógica é a seguinte , se o combustível para esse incêndio todo é a proteína normal que o nosso corpo fabrica, a saída não é tipo tentar criar um remédio que vai lá e desdobra as proteínas defeituosas, né? Não seria difícil demais. Exato.
3:20A estratégia é simplesmente parar de fabricar a proteína normal. É tipo secar represa e deixar o incêndio sem lenha. Essa é a premissa central E, sabe, pra entender a urgência por trás dessa ideia de fechar a torneira de produção, a gente precisa olhar pra quem tá na linha de frente bancando essa pesquisa. Os autores. Isso. O artigo que em base a nossa conversa hoje, ele é fruto de um trabalho pesado entre o Laboratório liderado por Sônia Valab e Eric Minel, lá no Broad Institute. Que é ligado ao MIT e a Harvard, né? Isso, MIT e Harvard, em colaboração com o laboratório da Anasteja Kovorva, na Uas Chan medical School.. E o detalhe que, cara muda totalmente a perspectiva de tudo isso é quem é a Sônia
4:12Valla. É, essa história é incrível. É, porque além de ser a cientista sênior conduzindo a pesquisa toda, ela é portadora de uma mutação genética no gene PRNP, que é justamente o gene que fabrica os pris.
4:25Quer dizer, a vida dela está literalmente na reta. Na reta. Ela está lá de jaleco no laboratório, liderando o desenvolvimento de uma droga para uma doença fatal que ela mesma tem altíssimas chances de desenvolver. Exato, o relógio tá correndo pra ela. Mas sabe, a minha dúvida imediata quando eu leio uma coisa dessas é, tipo, quando a cientista é também uma futura paciente, isso não não corre o risco de enviesizar a ciência, digo a urgência de achar uma cura não atropela o rigor do método? Olha, a pressão é gigantesca, né sem dúvida nenhuma. Mas quando você olha para o arcabouço metodológico que eles publicaram lá na Nuclear
5:03Asids Research , o que se vê é absolutamente o oposto de atropelo. Porque a biologia ela não negocia com o desespero humano sabe se você vai tentar tipo hackear a genética do cérebro humano, você não pode se dar ao luxo de ter um viés otimista. Não tem margem pra erro.
5:21Nenhuma. A química precisa ser exata e é por isso que eles passaram anos desenhando a forma de desligar especificamente a leitura desse gene, o PRNP. Entendi. Bom, então vamos destrinchar essa biologia básica porque eu confesso que eu tenho um okeio enorme com a premissa dessa terapia.
5:42Tá, manda. É que se a gente imaginar que o GNPRNP é, digamos, um manual de instruções, né? E a proteína PRP é tipo uma engrenagem que a fábrica da nossa célula constrói lendo esse manual. A proposta deles, no fio das contas, é confiscar o manual e parar a fábrica. Isso não deixa produzir engrenagem. Mas pera aí, a natureza ela não gasta energia à toa, né? Se o nosso cérebro fabrica essa proteína tipo todos os dias , a gente com certeza precisa dela para alguma coisa vital. Então, desligar a produção inteira não vai causar um outro tipo de dano cerebral terrível por pura falta da proteína? Olha, essa é uma preocupação biológica absolutamente válida e de verdade foi o maior medo dos cientistas nas últimas décadas.
6:32Imagino, só que a pesquisa revelou uma peculiaridade assim fascinante sobre essa proteína. A proteína PRP tem sim papéis importantes, mas no desenvolvimento inicial do sistema nervoso periférico. Ah, tipo quando a gente é embrião.
6:46Isso, quando ainda somos embriões ou muito jovens Mas no cérebro adulto humano, ela parece ser incrivelmente dispensável. Dispensável? Como assim? Estudos genéticos que fizeram em camundongos e vacas mostraram que se você deletar o GNPRNP completamente desses animais , eles crescem, sobrevivem e têm um comportamento totalmente normal. O cérebro adulto, de alguma forma tolera muito bem a ausência dessa proteína.
7:15Caramba! Entendi. Então a gente pode se dar o luxo de desligar o disjuntor sem tipo apagar a casa inteira. Exatamente. É tudo a mesma coisa. É, sim, sim, nós classificamos a doença em três vias principais. Tá. Tem a forma genética, como é o caso da Sônia, onde a pessoa já nasce ali com a mutação no manual de instruções como você disse. Certo. Tem a forma adquirida que é quando a pessoa é exposta ao prião de fora, o que é extremamente raro hoje em dia. E tem a forma esporádica. E esse é o dado que nossa a gente precisa sublinhar em letras garrafais. Cerca de 85 por cento de todos os diagnósticos de doença periônica caem nessa forma
8:02esporádica. Exato 85 por cento A imensa maioria dos pacientes não tem histórico familiar nenhum a proteína deles era normal a vida inteira. Nossa! Até que por, sabe, por um acaso estatístico cruel da biologia celular, uma proteína se dobra errado e aquele efeito dominal começa. É tipo é como um raio caindo sem aviso na vida de alguém saudável. É trágico .
8:28Mas a grande sacada de você mirar na redução da proteína normal é que isso funciona independentemente da causa. Entende? Se a doença genética, se ela é adquirida ou se foi o raio esporádico, todas elas dependem absolutamente de sequestrar as proteínas normais para continuarem se espalhando. Tá entendi. então tipo tirou a proteína normal ou o dominminal para de cair? Exatamente.
8:54fica sem peça pra cair. Bom, a teoria faz total sentido.loquear o combustível funciona . A questão agora é, na prática, como é que a gente entra fisicamente no cérebro de um ser humano adulto e, sei lá, rasga esse manual de instruções? É aí que entra a química pesada do negócio. É, e é aí que o artigo introduz a tal da molécula chamada SRNA de valente. Isso. Eu queria que você quebrasse esse conceito pra gente, porque, sinceramente, o que que é um SRNA e o que diabos significa ele ser divalente.
9:30Bom, vamos por partes. O SRNA, né SIRNA, é a sigla para RNA de interferência curto. Na prática, você pode imaginar isso como uma molécula sintética minúscula desenhada em laboratório como um míssil teleguiado. Tá, um míssil. E a única função desse míssil é entrar na célula, encontrar a cópia de trabalho do manual de instruções do GNPRNP. O ENA mensageiro, né?
9:59Isso, o RNA mensageiro e marcar esse cara para ser destruído antes que a engrenagem, ou seja proteína, seja fabricada.. Até aí, os CRNAs já existem na medicina, não é novidade absoluta. A inovação colossal da equipe da Anastasia Kvorova foi esse termo, o divivalente. Tá, e o que que é isso? Eles pegaram duas dessas moléculas teleguiadas desses mísseis e conectaram as duas usando uma ponte química. Pera, mas qual é o ponto prático disso ? Tipo, se uma molécula teleguiada já funciona e acerta o alvo. Pra que complicar a química e amarrar duas juntas, não fica mais pesado? É justamente pela mecânica dos fluidos do cérebro. Como assim? É
10:41que se você injeta um CRNA simples, o monovalente, lá no sistema nervoso central , ele é tão pequeno e tão solúvel que grande parte dele é rapidamente tipo lavado pelo fluido cerebral. Ah entendi. É ele é levado embora ou ele fica preso apenas ali no local da injeção.
11:00Mas ao amarrar dois CNA RNAs, a arquitetura tridimensional da droga se expande bastante. Uhuh. A molécula passa a agir meio que como um gancho, sabe? Ou uma âncora microscópica que interage de uma forma totalmente diferente com as membranas das células ao redor .
11:17em vez de ser levada pela correnteza, ela se fixa e consegue penetrar nas camadas muito mais profundas do tecido cerebral. Uau, então ela ganha, digamos, peso tático para invadir o tecido. Perfeito, peso tático. E falando nisso, como ela chega até lá? Porque a gente sabe que o cérebro tem aquela muralha, né a barreira hematoencefálica , que simplesmente não deixa quase nenhum remédio passar pelo sangue.
11:42com certeza não é tipo tomar um comprimido. De jeito nenhum. o cérebro blinda ferozmente o que entra ali via corrente sanguínea. Para contornar isso com essa droga, a aplicação dessa molécula precisa ser intratecal. Intratecal, ou seja, uma punção lombar, certo? Isso.
12:01basicamente o médico insere uma agulha ali na parte inferior da coluna do paciente e injeta a droga deivalente diretamente no líquido céfolorraquidiano. Nossa. É porque esse fluido, ele banha a medula e o cérebro inteiro. Então, ao depositar a droga direto nesse digamos rio interno, ela contorna a barreira sanguínea, circula livremente e aquele formato divalente que a gente falou garante que ela se agarre ao córtex e penetre. Mas ó, tem um outro desafio brutal aqui que eu não posso deixar passar. O nosso corpo odeia pedaços de RNA soltos, né?
12:35Odeia? Odeia com força. Sim, porque na biologia evolutiva RNA solto circulando, costuma significar que um vírus invadiu o sistema né? Então a célula tem enzimas que simplesmente picotam o RNA sintético em questão de minutos. Exato. Como é que a equipe fez essa droga sobreviver no cérebro por tempo suficiente para conseguir agir? Pois é, eles tiveram que desenvolver uma verdadeira armadura química para isso, que o artigo descreve como o arcabouço S4. S4. No passado, os cientistas usavam umas ligações químicas chamadas de fósforotioato para blindar essas drogas de RNA. O problema grave é que, no cérebro, excesso desse fósforotioato acaba sendo tóxico pros neurônios. Ah, putz. É, a droga sobrevivia o sistema de defesa, mas matava a célula no processo. Dose e veneno, né? o clássico da farmacologia. Clássico. Então uma solução da equipe nesse arca-abouço S4, foi reduzir agressivamente essa química tóxica. Mas para a molécula não voltar a ficar frágil aos ataques das enzimas, eles inseriram o que chamam de modificações ENA.
13:53SNA? Tá. Isso , que agem como uma blindagem ultra leve ao redor do esqueleto do RNA e não para por aí. Na ponta da molécula, eles fixaram duas letras azul ou Uurailas. A cauda U. Exato, essa cauda U, ela não tem a função de ler o alvo. Ela serve estritamente como um formato geométrico assim perfeito para encaixar na máquina celular que vai de fato picotar o manual de instruções. É uma química de alta precisão. Caramba, é como se eles tivessem criado tipo uma chave mestra blindada. Ótima analogia, uma chave mestra blindada. Pois beleza. Uma vez que a droga entrou ali na punção, mergulhou no cérebro, sobreviveu à correnteza e
14:39às enzimas. Como os pesquisadores sabem que ela de fato rasgou os manuais de instruções lá no alvo e interrompeu a produção. Porque lendo o artigo, eu me deparei com RT,QPCR e Elisa . Mas o que essas siglas realmente medem no fim do dia? Elas são formas complementares de inspecionar a fábrica seguindo a sua analogia. Tá. O RTQPCR é uma técnica de biologia molecular que vai lá nas células e conta quantos manuais de instrução originais, ou seja, o RNA mensageiro ainda restaram intactos . Ele basicamente diz se a sua chave mestra destruiu mesmo as ordens de produção.
15:23Entendi, então ele vê o papel. Isso. Já o teste de Elisa é uma auditoria na esteira final da fábrica. É um ensaio bioquímico bem sensível que pesa e conta fisicamente quanta proteína PRP final foi produzida . Então pensa comigo, se o QPCR mostrar que o manual sumiu e o Elisa confirmar que não tem gregem saindo lá da esteira da fábrica a droga cumpriu o papel. Nossa, fechou o cerco. Bom, chegamos na hora da verdade então. Eles pegaram esse míssil de valente blindado que lá no artigo é o candidato nomeado 243954 e testaram . Mas a gente tem que ser bem claro sobre o modelo que eles usaram, porque tipo eles não usaram
16:03camundongo comum. Não de forma alguma. Eles precisavam garantir que a molécula que vai ser testada em humanos no futuro funcionasse em um ambiente genético humano. Claro. Então eles projetaram camundongos transgênicos. Eles meio que substituíram o gene nativo do animal e o forçaram a expressar exclusivamente o gene PRNP humano. Nossa. Eles estavam testando a exata droga clínica candidata contra o exato alvo humano , só que num organismo vivo de camundongo. U.
16:32Olha, quando eu li a tabela com os resultados lá, eu confesso que eu tive que ler duas vezes pra acreditar. Depois de tipo 30 dias de uma única dose pesada de 348 microgramas , quanto de proteína ainda restava no cérebro do animal inteiro?
16:48Apenas 17 por cento. Caramba, o tratamento derrubou 83 por cento da produção global da proteína no cérebro. É o silenciamento massivo. E sabe o que mais? Mesmo quando eles recuaram por uma dose menor de 52 microgramas que, pelo que entendi, é uma proporção totalmente realista para dar um paciente humano em uma clínica eles ainda cortaram a proteína nativa em 49 por cento. Exatamente. É metade do combustível do incêndio eliminado com uma dosagem clínica e olha, tão importante quanto a profundidade desse silenciamento foi a duração dele.
17:22É. O silenciamento persistiu por mais de seis meses após uma única injeção. Seis meses? Seis meses. E lembra do formato de valente , ele ajuda a molécula a se acumular-me uma espécie de depósito dentro das células, liberando a droga ativa e aos poucos durante meses afiro. Nossa, pensa no que isso significa para a qualidade de vida. Imagina você sentar na frente de um paciente e da família dele e dizer que em vez de tomar remédios diários que cobram, sei lá um preço terrível do fígado ou ir ao hospital toda semana, ele passaria por uma punção lbar e o cérebro dele ganharia um respiro, uma janela de proteção de meio ano. É fantástico. É uma mudança de paradigma monstruosa. Mas
18:09assim a gente sabe que reduzir proteína não é exatamente o mesmo que curar a doença, né? Como os animais que de fato estavam infectados com pons reais responderam. Pro teste prático de sobrevivência , aí eles usaram camundongos infectados com pons de laboratório. E trataram como a versão da droga que foi adaptada pro gene do camundongo mesmo, a 16 82 S4. Ok. E aí a gente viu os números que realmente levantam expectativas. Tratar o animal precocemente é, antes dos sintomas graves aparecerem, prolongou o tempo de sobrevida em 2,7 vezes.
18:43Wow. E mesmo quando o tratamento começou de forma tardia, sabe, com sintomas já bem visíveis , eles conseguiram um aumento de 64 por cento no tempo de vida. 64 por cento. Ok, é impossível não ficar empolgada com um aumento de quase três vezes na sobrevida tratando precocemente. Mas olha, aqui eu preciso puxar o freio de mão e ser a chata na mesa. Vai lá, puxa o freio.
19:06Camundongos não é. Gente , o cérebro de um pequeno roedor não chega nem perto, mas nem perto da complexidade espacial do volume ou da dinâmica de um cérebro humano que pesa um quilo e meio, sabe? O que funciona na caixa craniana de um rato não garante sucesso na nossa. A sua cautela está totalmente no lugar certo E, de verdade, os autores compartilham dela. O estudo comprova um princípio biológico que é irrefutável, né? A molécula entra, sobrevive, reduz o alvo e prolongue a vida num organismo doente em vivo. Sim. Mas a travessia para o cérebro humano é o verdadeiro gargalo dessa história toda. E é por isso que o caminho regulatório precisou ser tão longo e cuidadoso.
19:49É, e foi um longo caminho até a liberação do FDA lá nos Estados Unidos, né? A agência que permite o início dos testes clínicos, o chamado IND. Sim, demorou. O FTI exigiu provas massivas de que a química daquele arcabouço S4, em formato de valente, não era por si só tóxica. Claro . Então, o laboratório conduziu testes de toxicologia super agressivos em cães e ratos e o que eles descobriram, que apenas um a dois por cento da droga administrada pelo líquido céfaloracidiano ficava efetivamente retida no cérebro. Sério? Só isso.
20:25É, só um a dois por cento. Exatamente, o resto todo era processado, mas farmacologicamente falando, esse um por cento que ancorou nas células foi mais do que suficiente para engajar o alvo sem causar tempestades tóxicas e efeitos adversos graves. Que loucura!
20:43Pois é, a droga provou ser limpo o suficiente para entrar em humanos. Incrível! O que nos leva à realidade do ensaio clínico que tá tipo começando agora . Qual é a expectativa real de um estudo de fase um digo, sem otimismo ilusório, o que esse ensaio vai tentar responder? Bom, a fase um da pesquisa clínica não existe para curar ninguém.
21:06Eh. Essa é a dura realidade. O objetivo primário, a única pergunta central do protocolo agora é descobrir segurança e tolerabilidade. O FDA quer saber uma coisa simples, qual é a dose máxima que um ser humano suporta antes que os efeitos adversos se tornem piores que a própria doença?
21:26Faz sentido. É, eles estão medindo parâmetros vitais , respostas inflamatórias e a depuração da droga. Nós ainda não sabemos se esse medicamento paralisa a doença em pessoas reais. Exato, ainda não sabemos. Não sabemos. Se ele se provar seguro na fase 1, aí sim, nas fases dois e 3, a eficácia será de fato avaliada. Perfeito. E pra deixar tudo as claras aqui, o próprio artigo é bem transparente sobre as falhas deles Onde onde esse mecanismo ainda tropeça, onde estão as limitações que a equipe ainda precisa resolver. Olha, o maior desafio físico é a topografia do cérebro. Eles perceberam que a droga não penetra de forma a 100 por cento uniforme. Ah não. Não, o córtex mais externo absorve bem a molécula, mas as regiões muito profundas como o tálamo e o
22:19putamen, elas acabam recebendo concentrações bem menores da molécula. E isso é problemático, porque, veja bem, a doença periônica costuma destruir essas áreas profundas impiedosamente. Nossa, isso é um baita problema. É, e tem uma segunda limitação grave do estudo que é o seguinte. Devido a leis rigorosas de biossegurança de nível 4, os pesquisadores não puderam testar a droga naqueles camundongos transgéricos usando os prions patogênicos humanos reais.
22:47Ah entendi. Então a eficácia de bloqueio exata contra o primo humano numa infecção ativa é rigorosamente falando teórica no momento. Nossa, é muito detalhe. Então, olha, se fôssemos condensar essa montanha de dados moleculares, de biologia de prions e expectativas clínicas, qual seria a tese central deste nosso mergulho de hoje em, sei lá, duas ou três frases.
23:15Hum, eu resumiria assim, olha, a doença priônica é um incêndio que se alimenta da proteína produzida no nosso próprio cérebro. este artigo demonstrou que a química refinada do CIINA Divalente consegue ultrapassar as defesas cerebrais, ancorar nas células e interromper profundamente a produção dessa proteína em modelos animais, justificando com rigor inédito o ensaio de segurança em pacientes humanos. É engenharia química deixando de ser teoria e se tornando uma ferramenta real de intervenção.
23:50Uau! É um marco biológico, de verdade. E pra fechar nossa parte científica, pra onde você acha que esse mapa leva a ciência, tipo se der certo? O que mais fica reverberando na sua cabeça depois de ler isso tudo? Sabe o que eu não consigo tirar da cabeça? É a plataforma de entrega. Como assim? Porque se essa arquitetura S4 injetada via punção lombar. realmente se provar segura e duradoura no cérebro humano por seis meses , nós acabamos de encontrar uma porta de entrada viável para a neurologia inteira. Nossa. É, o que impede a ciência de pegar essa mesma estrutura química, trocar apenas o RNA mensageiro alvo ali na ponta e começar a silenciar genes responsáveis pela doença de Alzheimer, pela esclerose
24:34lateral amiatrófica ou pelo Parkinson Resolver o problema da doença priônica pode significar construir a rodovia pela qual todos os tratamentos neurológicos do futuro vão transitar. Nossa, é arrepiante pensar nisso.
24:48É, é muito empolgante. Bom, a gente abriu este episódio com o Lito Souza e fecha com ele . Aos pesquisadores do Brot Institute e da UMs Chan e aos patrocinadores dos ensaios em andamento existe um paciente no Brasil em lista de espera cuja comunidade acompanha este trabalho de perto e que dedicou a vida a tornar conhecimento técnico acessível às pessoas comuns. A gente entende que a entrada em um ensaio clínico é decidida por critério de protocolo e por julgamento clínico, não por apelo público e não pediríamos o contrário. A gente pede apenas que a porta seja olhada e que famílias fora dos Estados Unidos sejam lembradas quando o acesso for desenhado. E
25:26para quem está ouvindo e quer ajudar, a CJ Foundation mantém orientação para pacientes e famílias e este ensaio está registrado no clinical Trials.gov sobre o número NCT07444 458. Essas são as portas reais, lito este é para você e para sua família.
25:43Este episódio foi baseado em um artigo de acesso aberto sob licença CCBLI 4.0. Você encontra o link direto para o artigo e para a licença na descrição do episódio.
